1目的：

本标准规定了清洁验证的实施规范。

2适用范围：

本标准适用于公司药品生产中所有与产品接触的设备、容器具清洗效果的效果的验证。包括化学和微生物两项指标。

3目的：

通过对制定的清洁规程进行验证，证实清洁过程能始终如一地符合预定标准，降低交叉污染的风险。

4职责：

生产技术部：负责清洁验证方案验证的实施。

  质量管理部：负责清洁验证方案起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，确定检验方法，出具验证报告。

  质量副总：负责清洁验证工作的监督、管理和批准清洁验证方案。

  5定义：清洁验证是指从目检、化学和微生物角度并证明设备、容器具按规定的清洁程序清洗后，使用该设备、容器具生产产品是没有来自上批产品及清洗过程所带来的风险的行为。

6内容：

6.1清洁验证小组成员：生产技术部人员、质理管理部人员。

6.2清洁验证的对象：所有与产品直接接触的生产设备、容器、工具。

6.3清洁验证前应明确：

6.3.1制造产品的类型和数目。

6.3.2产品处方、材料的特征。

6.3.3设备的特性。

6.3.4设备在生产过程中的作用。

6.3.5评价清洗过程的潜在问题。

6.4 清洁验证的前提条件：

6.4.1检查是否起草规程，清洁规程应包括以下内容：

6.4.1.1明确责任人员。

6.4.1.2操作人员在清洗过程中的防护。

6.4.1.3设备的拆卸程度。

6.4.1.4详细的清洗步骤(包括所用清洗剂、清洁工具及清洗方法)。

6.4.1.5清洗过程中的监控。

6.4.1.6清洗的记录。

6.4.1.7清洗后的检查。

6.4.1.8清洗后设备的储存和条件。

6.4.1.9清洗频次。

6.4.2清洗规程的执行检查：

6.4.2.1对照规程的执行检查；

6.4.2.2保证对所有关键步骤进行监控；

6.4.2.3通过不同操作人员进行对照确认；

6.4.2.4修订规程并培训所有操作人员；

6.5 清洁验证步骤：

6.5.1制定验证计划(因清洁验证一般与工艺验证同时进行，可在工艺验证计划中体现)。

6.5.2起草验证方案(应包括验证对象、验证方法、接受标准等)。

6.5.3验证具体实施(相关部门验证技术人员、质量管理部检验方案，提供相关结果和记录)。

6.5.4验证报告(质量管理部人员组织对验证结果的讨论和分析，并负责出具验证报告)。

6.5.4.1清洁验证过程简介，并应包括批号；

6.5.4.2清洁验证检验记录；

6.5.4.3明确的清洁验证结论；

6.5.4.4经验证的清洁规程。

6.6验证产品的确定：

6.6.1进行产品分组：具有类似的毒性、类似的处方、类似的管理方法和危险水平，在类似的设备上生产，并采用相同的清洗规程的产品，划为一组。

6.6.2在已确定的产品分组中，选择一种最不易清洗的产品作为验证产品（即溶解度最小）。

6.7最难清洗部位的确定：根据设备、容器具与物料接触的表面积及生产经验和设备、容器具的构造来确定。

6.8最差条件的选择：

A下一品种批量（产品分组中的最小批量）

B收集滤液的体积（ml）

C取样面积（25cm2/每个棉签）

D与产品接触的表面积（cm2）

E取样回收率：50%

6.9验证方法：以正确的取样方法及测试方法测定验证对象清洗程度，为确定清洗效果的稳定性和重现性，验证须连续三次。

6.10取样方法：

6.10.1洗液法：取清洗过程中最终洗出液作为被检样品的方法，适用于储罐、混料机、搅拌机、搅拌釜、包衣锅、料斗等内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规定洗液量。

6.10.2棉签取样：用清洗含有纯化水的棉签等擦拭指定的区域面积，适用于各种机械表面残留物的测试，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易被固体残留物、液体沾污的地方作为清洗的验证的关键点。

6.11接受标准确定：

6.11.1化学验证及可接受标准

6.11.1.1所选择的验证产品生产结束后，按规定的清洗程序清洗设备，目检无可见残留气味。

6.11.1.2冲洗溶剂取样法：

目的：评价活性成分在整个设备内表面（或与产品触部位）的潜在残留量。应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶剂。

取样位置：设备出料口。

检验方法：HPLC、紫外分析法及效果类似的方法。

 洗液法最大允残留的浓度：10ppm×A×E÷B

6.11.1.3最难清洗部位棉签取样：

目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签用合适的溶剂润滑。

取样位置：选择设备最难清洗的部位。

检验方法：HPLC、紫外分析法及效果类似的方法。

每一取样棉签最大允许残留量=10ppm×E×A×C÷D

6.11.1.4最终冲洗水取样：

目的：评价水溶性成分（包括清洗剂）的潜在残留量，同时以冲洗用水为空白对照。

取样位置：设备出料口。

检验方法：紫外分析≤0.05abs；波长范围：210-360nm。

6.11.2微生物验证及可接受标准：

6.11.2.1微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染。

6.11.2.2最难清洗部位棉签取样：       

目的：评价最难清洗部位微生物污染情况，取样前无菌棉签须先在无菌生理盐水中润湿。

取样方法：用灭菌棉签蘸取少量来灭菌生理盐水，在验证对象的规定大小内表面上擦拭后，放入灭菌试管内备用。

检验方法：菌落计数法（CFU）或其它方法。

可接受标准：≤50CFU/棉签。

6.11.2.3最终冲洗水取样：

目的：评价整个设备表面微生物污染情况，同时以冲洗用水为空白对照，排除生产用水的微生物污染。        

取样方法：凡以水作清洗剂的可直接收取最后一次清洗水约100ml作试样。

    检验方法：菌落计数法（CFU）。

    可接受标准：≤50CFU/ml。

6.12清洁验证结论：

总结验证结果，整理验证报告，由验证小组成员评价验证报告和结论。

6.13清洗程序的再验证：

    6.13.1清洗程序有重要修改。

    6.13.2生产的产品有所改变。

    6.13.3设备形状重大变更。

    6.13.4规定的验证周期。

6.14验证文件格式、验证组织、实施详见《验证管理规程》。

7 相关文件：

   《验证管理规程》。