起草人

Originator

生物制品

审核人

Reviewed by

生物制品

EHS部

设备管理委员会

质量保证部

批准人

Approved by

维保部

G

与GMP相关的要求

E

与工程或非GMP相关的要求

酰化

500g～1000g

50L～100L

5~10℃反应

12-12.4反应结束

0-300rpm

前体合成1

500g～1500g

50L～150L

0-5℃反应

18-26℃（室温）调沉

11.3-11.6反应
3.3-3.5调沉

0-300rpm

前体合成2

NA

33L～100L

20-30℃反应

NA

0-300rpm

前体合成3

NA

60L～180L

0-5℃加三氟乙酸

20-30℃反应

降温至5-15℃保存

NA

0-300rpm

1. 

200L不锈钢反应釜1台。安装位置：生物制品原料生产线1 C级洁净区（2级防爆区），房间可接入220V、380V电源，冷冻水8-15℃，压力1Bar，压缩空气6-7bar，房间高度2.65米。

G

2. 

反应釜具有独立TCU单元，具备自动控温功能，可考虑电加热与独立压缩机制冷设计（现场无蒸汽），压缩机需选用国内一线品牌，建议采用水冷形式。。

G

3. 

温度可设定控制范围：0-50℃。

G

4. 

反应釜温控精度要求：设定值±1℃。

G

5. 

降温速率要求：半小时内可将30℃降至5℃。

G

6. 

连续运行时间：设备可以48小时持续运行。

G

7. 

反应釜能够耐受有机试剂，可采用内衬或喷涂防护层。涂层耐腐蚀且符合医药级别。（三氟乙酸、N,N-二甲基甲酰胺）。

G

8. 

反应釜系统整机要求防爆；电气柜、TCU如放置洁净区内部采用防爆配电柜，防爆等级不低于IIBT4。

G

9. 

搅拌转速：0-300rpm/min可调。电机防爆减速机品牌：诺德、SEW、弗兰德、西门子或同等品牌。

G

10. 

机械密封品牌：博格曼、约翰克兰、伊格尔或同等品牌。

G

11. 

搅拌桨采用：顶搅拌，45°三叶桨，双层。

搅拌能够耐受有机试剂腐蚀。最小搅拌体积不高于30L

可无极调速，转速误差≤5%，转速可在线显示、调节与控制

搅拌桨在工作时，减少泡沫的产生，防止泡沫覆盖物料，影响小料的加入。

G

12. 

反应釜可在线检测温度。并记录温度曲线。温度传感器品牌要求要求：E+H、霍尼韦尔、欧姆龙或同等品牌，下夹套安装，便于安装。

G

13. 

反应釜可在线检测pH。并记录pH曲线。pH品牌要求：梅特勒、汉密尔顿或同等品牌。

G

14. 

反应釜配置称重模块，可进行在线称重，罐体自身及管道等不应干扰称重结果，称重系统可以自校准以保证计量准确。称重品牌选择梅特勒托利多或同等及以上品牌。

G

15. 

带蠕动泵滴加装置，泵速可调节，滴加至无菌法兰插入管。

G

16. 

具备在线CIP功能，使用316材质喷淋球，整个系统无清洗死角，管路通过快接卡盘对接现有移动式CIP站。

G

17. 

一体式防爆视镜灯。

G

18. 

卫生级针式或柱塞式取样阀，需考虑耐腐蚀性。

G

19. 

人孔上封头法兰连接。

G

1.

整体要求：供应商需要根据用户现场实际情况进行设备外形设计及安装。系统设计避免对物料的意外污染。设备所有工件没有加工缺陷。所有材料应当是新的，无缺陷，完全符合于目标用途。供方需保证设备上使用全新未用过之组件。密封材料符合药用要求，整机符合GMP认证要求。

G

2.

洁净管路材质选用AISI316L不锈钢或以上材质，管道内表面光洁度≤0.6μm Ra机抛。

G

3.

所有暴露洁净区的不锈钢至少采用304，亚光处理，表面粗糙度Ra<1.2µm。

E

4.

一般洁净级别的金属外表面容易清洁,不产生脱落物且不在正常环境中产生腐蚀反应内部要求无死角

E

5.

焊接的焊缝均匀平滑，没有凹凸和裂缝，也没有夹渣现象。焊接处必须防止生锈和沾染污染物。所有焊接要打磨抛光，并适当钝化

G

6.

软管需采用硅胶等不易有异物析出及不与药品发生反应的材料

G

7.

其他材质由供应商自行确定，但是要符合相关相关产品质量要求

G

8.

气管透明，无异物析出。

E

1.

整个控制系统的设计应以 GAMP 5 为指导原则。

G

2.

硬件要求：

（1）总的配电柜放置在洁净区内保证电气柜工作时不会对环境产生影响。

（2）HMI品牌采用西门子477E或以上系列IPC；

（3）洁净室内电缆采用全封闭不锈钢桥架或套线管，套线管接头要用多孔格兰头密封；

（4）操作屏处要有紧急开关；

（5）须对部件、仪器仪表、转换控制面板、以及电气柜内的线路等进行适当的标示，且应确保其与图纸的一致性和可追踪性。标示必须经久耐用，不易污损；

（6）探头的信号线在安装的时候要便于拆卸，便于在线进行校验工作；

（7）所有的运行参数在HMI上可见，参数在HMI上编辑；

（8）PLC采用西门子S7-1200及以上系列，能够与上位机和触摸屏有良好的通讯；

（9）系统内外部的通信方式要保证所有信号传输的安全性、真实性、及时性。

E

3.

阀门形式：

（1）凡是与物料、PW、取样等洁净介质接触的采用隔膜阀

（2）隔膜阀的安装角度要与阀门供应商提出的要求保持一致；

（3）隔膜阀阀座安装好后，先不装阀头，进行角度检查后再将阀头装上。该项检查要形成文件，并记录。在FAT、SAT时，业主可以检查该文件，也可以进行抽查；

（5）其他非洁净介质阀门由供应商自行设计，但要保持统一与整体美观；

（6）二或三个通路采用阀门+三通的形式做到最短要求；使用多通路组合阀。

G

4.

隔膜阀膜片

与物料接触阀门垫片要采用双膜垫片（EPDM+PTFE）。

E

5.

阀门反馈：

（1）所有启动阀门带有目视反馈。

E

6.

阀门品牌：

（1）洁净隔膜阀：盖米、宝帝或同等档次品牌；

E

7.

气体减压阀：

（1）工艺用减压阀要求保证经久耐用；费斯托、SMC或同等品牌。

E

8.

软件要求：

（1）用户可选择有自动或手动运行模式；具有报警/事件查看、暂停/恢复、停止等功能；

（2）开放接口和协议（TCP/IP协议）；可接受统一的IP地址，可开放需要被收集的数据；

（3）谱图显示合理，可显示时间、温度、pH、数据具有历史查看功能；审计追踪;

（4）设备具有断电存储功能，以免造成数据丢失。

（5）生成数据图谱需完成打印功能。

（6）满足三级权限。

（7）方便数据拷贝  

E

9.

操作模式：

（1）生产前要可以输入本批的产品名称、批号。PDF格式在线打印功能。

G

10.

报警：

（1）报警信息：包括工艺参数的偏离、系统功能的错误、硬件设施的问题等。不同类型的报警应该予以区分，并用不同颜色进行标注；关键的报警必须可在控制屏上重新设置并不影响正在进行的工艺过程；报警应触发蜂鸣器已提醒操作人员；

（2）关键事件：当某变量被修改后，相应的信息会记录并显示。这包括操作人员所有的人为修改的设定值等操作信息；

（3）实时的信息显示在屏上，通过点击可消除报警，同时有历史记录；

（4）每个报警信息包括：日期，时间，用户识别码，报警类型，报警原因，状况等；

（5）报警信息的先后排列可根据时间、类型、名称等进行排序，报警记录可以输出打印；

（6）PLC的每一个报警信息都可以从系统操作说明中查到。

E

11.

人员权限：

（1）至少包括三级人员权限：操作员、工艺员、管理员；每个等级所拥有的操作权限可由高级管理员自行定义；

（2）每次登陆都要输入用户名与密码，每次登陆都会被记录在历史信息中；

（3）重要参数的更改，要再次输入用户名与密码，并要留有备注修改原因，才算成功修改。此种类型的更改也要记录在历史信息中。

G

12.

批报告与打印：

（1）每个操作单元完成操作后，都可以在现场给出提示，要求打印本操作单元的批报告。如果不进行打印，该报告也可以在上位机上进行选择打印；

（2）批报告不可被修改；

G

13.

记录：

（1）关键过程参数都要被记录，可以形成电子表格，也可以形成历史曲线；需要显示的曲线可以通过勾选进行选择，同时可显示数条曲线，时间轴可以通过鼠标滚轮进行放缩。

（2）人员登录、参数变更、报警信息均应有电子记录，可以查看、打印，但不可修改。 

（3）所有电子数据均可打印成清晰易懂的文件。

E

14.

电气系统： 

（1）所有设备应配有主断电器（控制柜）和紧急停止按钮,紧急制动功能设置在易接近区域。经主断电器或急停装置可立即切断设备电源使设备停止运行；

（2）在动力故障时，系统应能进入安全状态；在动力恢复后，在没有操作人员及通信连接装置的介入，则不重新启动。

（3）供应商应提供用于外部电缆的信号接地和屏蔽的控制柜内部接地线排；

（5）在一次断电后继续使用，且可以从中断的步骤手动启动，然后进入自动程序；

（6）PLC和人机界面最终程序备份烧录在U盘上，当PLC程序或人机界面损坏时，能用此U盘由用户单独完成安装，还原到初始时的状态。

（7）所有的电气元器件和控制元器件(包括布线)要强弱电之间有隔板隔开。不得有强弱电之间的干扰；

（8）系统的内部配线由供货方负责，包括系统电气柜所有电缆都需安装在线槽加以保护，布线要整齐美观；

（9）电气控制柜的安装位置由业主指定，柜内配有必需的电气元件来确保设备的安全运行，例如：进线主开关、每台电机的热保护、为控制系统供电的电源等等。

G

1. 

排净：

所有管道的安装要有适当的坡度（不得低于0.5%），系统设置低点可将系统内部进行排空。

G

2. 

盲管：

管道、阀门、仪器仪表等盲管的安装，尽量做到最短。满足3D要求

G

3. 

一般洁净级别的金属外表面容易清洁,不产生脱落物且不在正常环境中产生腐蚀反应。

E

4. 

设备电缆和辅助管线（洁净区内）配备洁净管外套。

G

5. 

设备的设计要注意容器内呈圆弧连接，满焊和抛光来保证其容易清洁。

E

6. 

所有设备外部部件的螺栓，螺母都要有盖头或螺帽。

E

1. 

设备厂方需提供所有转动装置需接收润滑点及润滑周期

E

2. 

设备内的润滑油依厂方设计要求，但应确保不能泄漏。厂方提供首次加入的润滑油，加入量满足设备要求。添加润滑油前彻底清洗油箱。

G

3. 

设备上或人机操作界面上应设有润滑图或润滑表，并注明各润滑点所用润滑油的牌号、建议润滑周期等。

E

4. 

设备上使用润滑油不能和药物及清洁用水相接触。

G

5. 

使用的润滑油不能和产品或可能和产品接触的设备表面接触。

G

6. 

提供润滑表,所有的滑动部件和轴承都要周期性提供润滑剂。润滑剂及润滑方式要符合GMP要求,不得对环境造成污染。

G

1.

设备的设计、构造等应符合中国、欧盟和美国相关环境、健康和安全法规、规范的要求；

E

2.

存在安全隐患和风险的地方应在合适的位置张贴安全警示标识，并使用中文；

G

3.

设备机械运动部分，如可能对人体造成伤害的，需有保护装置，如保护罩、隔离光栅等，保护罩需有足够的强度和安全的孔隙尺寸。人员拆除保护罩或进入隔离光栅区域将使得设备停机。保护装置复位时如保护罩重新安装，设备不会自行启动；

G

4.

设备在切断主电路和介质阀门后如可能存在残余能量的，如电容放电、液压机构或其他带压介质的残余压力等，需有释放能量的设计或明确提供释放能量的方法，防止设备残余能量对人员的伤害。

G

5.

急停开关、保护装置的联锁电路和其他安全装置电路均需采用常闭的设计，防止线路故障导致安全装置失效；

G

6.

存在安全隐患和风险的地方应在合适的位置张贴安全警示标识，并使用中文。

E

7.

设备部位不能存在锋利的边缘和尖角。

E

8.

容易发生危险处设立警示牌。

E

9.

设备需有电机过载保护系统。 

E

10.

设备需有传动装置过载保护系统。 

E

11.

设备需有变频器保护系统。 

E

14.

设备实际生产中噪音控制在75分贝以内。

E

1. 

现场人员：

（1）项目执行/产品经理：必须要有一名执行/产品项目经理（5年以上项目经验，精通工艺、机械、电气、自控等），全程且唯一对业主项目整个生命周期进行跟进，尤其是现场安装调试过程，更应该全程参与，不可离开现场；项目经理需要经过业主面试，方可担任其职责；

（2）电器、自控、焊接、配管、验证等相关人员至少要在本行业从事3年以上的工作经验。

E

2. 

现场进度：

供应商根据业主的整体项目进度，随时调整安装和调试以及验证的时间，必要时加班赶工。

E

3. 

现场制度：

供应商应完全遵守业主现场工程管理制度。

E

4. 

现场吊装：

供应商必须配合业主现场指导设备的吊装工作，同时进行设备找平、部件组装、电气接线、配管、支架制作安装等工作。

E

1.

供应商应提供维护保养计划表，至少包含以下内容：

（1）所有外购部件清单（供应商的维护和操作手册）；

（2）全面的修护建议（检查周期、易损点、建议备件清单）；

（3）应提供3份操作、安装、调试、维护手册，操作人员、维护人员据此能独立操作；

（4）供应商应提供程序文件（嵌入式软件），程序升级后应提供程序代码；

（5）供应商应提供所用外采部件的替代产品清单，标明供应商、规格、报价等；

E

2

（1）本项目提供备品配件至少包括：

Ø 所有规格的垫片1套；

Ø 所有规格的阀门膜片按照阀门总数50%比例配备；

Ø 专用工具1套

E

1. 

测试包括：供应商内部测试（VIT）、工厂验收测试（FAT）、现场验收测试（SAT）。

E

2. 

VIT：

供应商在执行FAT之前，应根据业主的URS内容，100%的对系统进行各项测试，并出具内部测试报告；要求VIT的测试内容不少于FAT的测试内容。

E

3. 

FAT：

（1）供应商应起草符合本URS规定的详细的FAT测试内容，明确测试方法；该文件要得到业主批准后方可实施；

（2）FAT的实施由供应商和业主代表共同完成；

（3）供应商在进行FAT前，要提前确认好测试时所需的水、电、汽、气等公用工程及其它必要的协助；若因某些原因无法实施个别测试，需要在投标之前就要提出；

E

4. 

SAT：

（1）供应商应起草符合本URS规定的详细的SAT测试内容，明确测试方法；该文件要得到业主批准后方可实施；

（2）SAT的实施由供应商和业主代表共同完成

（3）提供现场测试所需的各种仪器、仪表、试剂等（如信号发生器、万用表、压力校验仪、kaye、标准液等）

E

1. 

焊接：

（1）管道焊接应采用自动氩弧焊接，不可避免时采用手动焊接；

（2）焊接时要充氩气进行保护，管道焊接用氩气的纯度应大于99.999%； 

（3）与洁净流体/气体（如PW、PS、CA、O2、N2、物料等）接触的管道，焊接质量应达到A级；

（4）在配管结束，准备开始焊接之前，要先焊出所有管径大小焊样，提供给业主审核；

（5）每次焊机焊接一种管径的管道，开始与结束都要留焊样，焊样应保留原色，不得处理；

（6）焊接完成后，不得抛光，代业主检查结束后，最终打磨、抛光、清洁所有的焊缝；

（7）焊接检查（仅限于洁净管道的焊接）：焊缝总量的至少20%的要做彩色内窥镜检查（录像）；当使用手动焊接时，100%的焊缝要做彩色内窥镜检查，所有结果拍摄制作光盘。

G

2. 

压力试验：

（1）管道安装焊接完成后，要进行压力试验；

（2）气体压力试验压力要求达到设计压力的1.2倍，保压2小时压降小于0.01Mpa；液体（纯化水）压力试验压力要求达到设计压力的1.5倍，保压2小时压降小于0.01Mpa。

E

3. 

酸洗钝化：

（1）洁净管道安装焊接完后要进行酸洗钝化，且酸洗钝化不能对其接触的不锈钢材质造成破坏；

（2）酸洗钝化要提供蓝点试验结果。

G

4. 

标示：

（1）所有的管道标示要按照业主“管道标示SOP”进行张贴，其中经过热媒的管道（PS），要采用耐高温的材质进行张贴，其他管道可采用普通的材质张贴；

（2）所有的仪表、阀门、检测仪器等，要配有唯一的不锈钢挂牌

（3）在强电、高温、低温等地方贴有安全标示；

（4）铭牌字迹清晰，应包括名称、制造厂家、重量、耐压、电机功率、转速等信息。

E

5. 

洁净区条件：

（1）洁净级别： C级；

（2）温度：18~26℃；湿度：40-65%。 

G

1.

整体项目进度按照供应商与业主讨论后的时间计划表严格执行；

E

2.

设备交货期应控制在合同签订后 4（暂定）个月内；

现场安装周期2周内；

现场调试周期1周内。

E

1.

供应商承担从货物出厂到移交业主厂内的所有责任。

E

2.

设备的运输尽量采用小型的车辆，便于现场的进入；

E

3.

所有设备的包装能够耐受长期的颠簸运输（箱体内部有设备的支撑）、室外存放（防雨雪措施）；外箱便于拆卸吊装；

E

4.

箱体外表有明显的标示表明该箱体内的设备名称、整体重量、设备尺寸等信息，建议提供照片在箱体外表；

E

5.

较小的零部件或专用工具应有单独的箱子进行存放，并有详细的清单；

E

1. 

需要验证的设备至少包括：反应釜、温控单元、真空上料

验证包括：设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）

G

2. 

DQ：

（1）供应商应起草符合本URS规定的详细的DQ测试内容，明确测试方法；该文件要得到业主批准后方可实施；

（2）DQ的实施由供应商和业主代表共同完成；

（3）DQ必须包含URS的矩阵追溯；

（4）如果有必要，需采用业主的模板进行编写；

G

3. 

IQ：

（1）供应商应起草符合本URS规定的详细的IQ测试内容，明确测试方法；该文件要得到业主批准后方可实施；

（2）IQ的实施由供应商和业主代表共同完成；

（3）如果有必要，需采用业主的模板进行编写；

G

4. 

OQ：

（1）供应商应起草符合本URS规定的详细的OQ测试内容，明确测试方法；该文件要得到业主批准后方可实施；

（2）OQ的实施由供应商和业主代表共同完成；

（3）如果有必要，需采用业主的模板进行编写；

G

5. 

PQ：

业主制作PQ方案时，提供相应的建议，在业主执行PQ时，提供相应的支持

G

6. 

现场校验与计量

(1) 现场校验的工作是在OQ之前进行，并保证OQ结束后相关校验证书有效期大于六个月；

(2) 供应商应提前给出校验方案，方案中要有明确的校验方法、接受标准、记录表单等(也可以放在IQ方案中)，方案经业主确认后方可执行；

(3) 所有的与工艺控制相关的仪表、探头都要进行校验。

G

1．

供应商应在安装调试阶段负责对业主相关人员在技术、操作、使用和维护方面的培训。

E

2．

供应商应派遣经验丰富的培训师。

E

3．

明确售后保修期范围等，详细要求：

（1）不属于质保范畴的服务和配件列出清单。

（2）电话响应时间不得超过2小时，工程师感到现场时间不得超过12小时。

（3）提供配件清单，内容包括订货号，规格型号，价格等，并承诺2年内不涨价。

（4）供应商应长期提供设备上的任何配件，不得以设备停产等各种理由拒绝提供。

（5）因设备质量问题给业主带来损失的，供应商应尽赔偿责任

E

4．

软件系统要提供最终版备份，并指导我方工程师独立安装。

E

1. 

基本要求：

（1）文件是指包括设计文件、图纸、验证文件、操作手册等整个生命周期相关的纸质、电子版文档；

（2）供应商提供的文件和图纸应达到无需卖方帮助业主即可阅读、理解、安装、启动、维护维修的深度；

（3）所有原材料、零部件、设备、电气及控制系统都要保留原始资料，并且必须经过检查并形成文件，确保其具有可追溯性。

（4）所有文件需中英文对照（英文在上，中文在下）

（5）所有文件必须同时提供3套书面的文件和3套电子版，电子版要求为可编辑版本，如 word、excel、CAD等

（6）业主对审核过的文件，提出了合理性建议，供应商要依据此进行修改，完善；

（7）所有文件中应采用公制单位。

G

2. 

文件抬头信息：

（1）所有文件客户公司名称：江苏万邦生化医药集团有限责任公司

（2）所有文件项目名称：

重组人胰岛素及类似物产业化原料项目（一期）；

G

3. 

纲领性文件（包括但不限于）：

（1）文件检索目录；

（2）QPP（项目质量计划）；

（3）VP（验证计划）；

（4）升级版URS。

G

4. 

描述文件（包括但不限于）：

（1）FS（功能说明）；

（2）HDS（硬件设计说明）；

（3）SDS（软件设计说明）。

G

5. 

图纸（包括但不限于）：

（1）PID图；

（2）3D图；

（3）立面图：至少包括设备外形尺寸、公用工程接管尺寸、重量负荷等；

（4）电气图。

G

6. 

清单（包括但不限于）：

（1）机械部件清单；

（2）电器部件清单；

（3）仪器仪表清单；

（4）IO清单；

（5）所有易损件清单（备品备件清单）。

G

7. 

证明性文件（包括但不限于）：

（1）仪表校验证书（供应商应负责在OQ执行前，仪表校验在有效期内，否则供应商应自行进行校验，以保证OQ的顺利进行）；

（2）所有与洁净介质接触的材质证明、抛光证明；

（3）所有外购件的合格证或质量证明（要包括制造商、产地、批号、炉号、成份等信息）；

G

8. 

测试文件（包括但不限于）：

（1）VIT供应商内部测试报告；

（2）FAT工厂验收测试方案；

（3）SAT现场验收测试方案；

（4）压力试验方案与报告；

（5）酸洗钝化方案与报告；

（6）管道坡度检查方案与报告；

（7）阀门角度检查方案与报告。

G

9. 

焊接文件（包括但不限于）：

（1）焊接轴测图；

（2）焊样记录；

（3）焊机焊样报告；

（4）实时的焊接记录；

（5）实时焊接打印报告 ；

（6）焊缝内窥镜录像 ；

（7）焊接检查报告（包括罐子） ；

（8）焊工资质；

（9）氩气质量证明。

G

10. 

验证文件（包括但不限于）：

（1）DQ设计确认方案与报告；

（2）IQ安装确认方案与报告；

（3）OQ运行确认方案与报告；

（4）RA风险评估；

（5）TM追溯矩阵（整个项目周期的追溯）；

G

11. 

使用手册（包括但不限于）：

（1）系统操作手册；

（2）维修保养手册；

（3）所有外购部件（如HMI、换热器、液位计等）说明书；

（4）按照工艺要求设置过所有工艺参数的控制软件的备份光盘。

G

URS

User Requirements Specifications/用户需求

EHS

Environment，Health & Safety/环境、健康与安全

NMPA

National Medical Products Administration/国家药品监督管理局

FDA

Food and Drug Administration/美国食品药品管理局

GMP

Good Manufacturing Practices/药品生产质量管理规范

GAMP

Good Automation Manufacturing Practices/良好的自动化制造规范

ISPE

International Society for Pharmaceutical Engineering/国际制药工程协会

cGMP

current Good Manufacturing Practices/动态药品生产管理规范

GEP

Good Engineering Practices/良好的工程管理规范

GDP

Good Documentation Practices/良好的文件管理规范

P&ID

Piping & Instrument Diagram/管路和仪表流程图

PLC

Programmable Logic Controller/可编程控制器

AISI

American Iron and Steel Institute /美国钢铁学会标准

ISO

International Organization for Standardization/国际标准化组织

FAT

Factory acceptance testing/工厂验收测试

SAT

Site acceptance testing/现场验收测试

SOP

Standard operation Procedure /标准操作规程

FS

Function Specification/功能说明

DQ

Design Qualification设计确认

IQ

Installation Qualification安装确认

OQ

Operational Qualification 运行确认

PQ

Performance Qualification 性能确认

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初始版本