GMP 认证现场检查缺陷项目整改报告

大容量注射剂（造影剂）

GMP 认证现场检查缺陷项目整改回复报告

国家药品认证管理中心于 2011 年 5 月 10 日至 2011 年 5 月 13 日 对我公司位于大容量注射剂（造影剂车间）进行 GMP 认证现场检查， 现场检查未发现严重缺陷和主要缺陷，发现一般缺陷 13 项。

公司按《药品生产质量管理规范》（2010 年修订版）对存在的问题 制定了整改计划，并按要求对存在问题进行整改，现将整改具体情况 汇报如下：

缺陷 1、对洁净区操作人员清洁消毒工作的培训内容未能及时根据新修 订 GMP 进行更新；质量转受权人部分法规知识欠缺。（27） 1)、将原执行文件 PR-318G《三十、十万级洁净区清洁、消毒工作》、 PR-316G《百、万级洁净区清洁、消毒工作》文件根据新版 GMP 要求 进行修订，修订为 PR-316H《 A 级、B 级和 C 级洁净区清洁、消毒工 作》、PR-318G H《D 级洁净区清洁、消毒工作》。将洁净级别按 2010 版规范附录要求分为 A、B、C、D 级，并在文件内对洁净区的级别进 行对应分类，如 A（百级）、灌装间辅助区域 B 级， C（万级）及 D

（十万级）等，并对岗位人员进行了培训考核。

修订后的 PR-316H《 A 级、B 级和 C 级洁净区清洁、消毒工作》摘 要见附件 1-1

PR-318 H《D 级洁净区清洁、消毒工作》摘要见附件 1-2

修订后的文件培训记录见附件 1-3

2)、对质量转受权人的培训情况进行了审核，其已接受过相关法规的培 训考核，能够理解相关法规的内容要求，但对其仍进行了相关法规的 再培训，包括《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册 管理办法》，明确了《药品生产许可证》、《药品生产批件》、GMP 认证 以及产品上市的相互关系和要求。

质量转受权人相关法规培训记录见附件 1-4 2、灭菌前室与灭菌后室之间的门，没有防止灭菌车直接进入灭菌后室 的有效措施。（38）

1)   变更 sop PO-2 101 007B《灭菌岗位的标准操作规程》，对穿越灭 菌前室与灭菌后室之间的人流及物流加以控制，在灭菌前室与灭菌 后室之间的门上安装单向门禁，仅限于灭菌后的空车返回。该门仅 由车间管理人员在灭菌后室开门，空车可由灭菌后室进入前室，并 进行登记。

2）在灭菌前室与灭菌后室之间门上的灭菌前室一面粘贴警示标识，禁 止灭菌前室人物从该门穿越进入灭菌后室，并对人员进行文件培训。 PO-2 101 007C《灭菌岗位的标准操作规程》摘要 见附件 2-1： 单向门禁图片见附件 2-2

警示标识图片见附件 2-3

PO-2 101 007C《灭菌岗位的标准操作规程》培训记录见附件 2-4 3、C 级区一楼和二楼洁净走廊消防箱内消防栓接口密封不严。（50）

1） 立即对 C 级区一楼和二楼洁净走廊消防箱内消防栓接口进行密 封，密封情况良好。

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大容量注射剂 GMP 缺陷回复

2）、启动 CAPA（CAPA11005D），对该生产区所有线（管）孔进行排查， 洁净区内线（管）接口无其他密封不严情况。并对工程人员就行了《洁 净区的监控及维护程序>的培训,要求工程人员按文件规定对生产厂房 定期进行检查，防止类似情况的再次发生。

重新密封后现场图片 见附件 3-1

《洁净区的监控及维护程序》培训记录 附见 3-2 4、产品灭菌工序 SBM 灭菌柜无试机操作管理规定，如 3 月 9 日，4 月

29 日、5 月 6 号无指令和评价记录，仅有设备运行记录。（72）

1）、增加 E A-129A 《设备试机管理规程》，规定在非正常生产情况下 的设备运行管理，要求由岗位人员或设备维护人员提出书面申请，经 部门负责人审核批准后，在授权范围内运行设备并填写运行记录。设 备运行结束后对运行情况进行评价。 2）、已对设备管理、维护及操作人员进行了 E A-129A 《设备试机管理 规程》培训，经考核合格。

E A-129A  《设备试机管理规程》摘要见附件 4-1

设备试机管理规程》文件培训见附件 4-2 5、用于注射用水、纯化水呼吸器检测用的过滤器完整性测试仪没有使 用记录。（86）

1）、变更 sop E U-188A《过滤器完整性测试的操作规程》，增加过滤 器完整性测试仪使用记录，要求操作人员在使用完整性测试仪时应记 录完整性测试仪编号、校验有效期至、使用日期、时间、使用岗位、 检测滤芯型号、批号以及仪器运行情况，操作人及复核人予以确认后

均签署姓名、日期。 已对岗位人员进行培训，考核合格。

《过滤器完整性测试的操作规程》摘要见附件 5-1

《过滤器完整性测试的操作规程》培训记录见附件 5-2 2）、对工程部其他仪器的使用台账进行了排查，没有发现类似问题。

6、 溶解辅料用注射用水点（10103）未依据质量监控（QC-737）监 测频次原则进行。（100）

情况说明：造影剂车间配制岗位用于药液配制的有 3 个注射用水 口 WFI 10104、WFI10105 和 WFI10103。WFI 10104、WFI10105 主要

用于浓配和稀配，WFI10103 用于浓配时辅料的溶解，每次用量 20L 左 右。根据 QC-737 O《水系统的质量监控》要求在生产时每个工作日均 对配料用注射用水口进行取样检测，但取样人员仅对 WFI10103 进行每 月一次的定期检测。

1）、启动 CAPA（CAPA11006D），对公司所有用水口的作用及检测频率进 行核查，经核查无其他未按规定要求频次进行取样检测的情况。 2）、修订 QC-737O《水系统的质量监控》，增加了水系统各水口的用途 及检测周期，将 WFI10103 水口检测频次修订为使生产时每个工作日均 进行取样检测。

3）、修订了 PO-2 101 004B《配制岗位的标准操作规程》增加配制岗位 用水点用途。

4）、已对岗位操作及取样员进行培训，经考核合格。

PO-2 101 004C《配制岗位的标准操作规程》摘要见附件 6-1

《配制岗位的标准操作规程》培训记录见附件 6-2

QC-737《水系统的质量监控》摘要见附件 6-3

《水系统的质量监控》培训记录见附件 6-4

7、 药用溴化丁基胶塞和氯化钙接收记录没有标明物料生产厂家，标 识为经销商；进口物料依地酸钙钠的接收记录无产品名称和生产企业 名称的英文原文。（106） 1）修订《合格供应商目录》增加国外供应商的生产商及进口物料的外 文名称；

2）对仓储管理人员进行 SR-211K《物料的验收、储存、发放管理程序》 及新版《合格供应商目录》的培训，要求在到货验收台账上按规定记 录物料的生产厂家、供应厂家以及进口物料名称及生产、供应厂家的 外文原文。该培训经考核合格。

《合格供应商目录》摘要见附件 7-1

《合格供应商目录》培训记录见附件 7-2

《物料的验收、储存、发放管理程序》培训见附件 7-3 记录

8、 灭菌柜验证中使用的 12 个温度探头显示结果未与设备本身四个 探头进行比对分析评价。（148）

1）、根据验证方案于 2011 年 2 月完成了设备验证，包括空载热分布以 及满载（生产装载方式）热分布、热穿透、微生物挑战试验等项目确 认，测试结果均达到规定要求，并且在空载热封布中对设备温度控制 探头、验证仪温度探头进行了比对，结果符合要求。但未对灭菌柜验 证中使用的 12 个温度探头累计的 F0 值与设备本身三个参考瓶温度探

头的累计的 F0 值进行比对分析评价。

2）、GMP 认证结束后，我们立即制定了整改方案对灭菌柜热穿透试验 中 12 个温度探头三批检测结果与三个设备参考瓶的三批检测结果进行 比较分析：

设备控制温度探头是一只悬空放置在灭菌柜腔体中的探头，在本 设备空载热分布测试中，已经将它与验证仪探头测得的温度进行了比 对，结果二者之间差别符合≤0.5℃的要求；在热穿透测试中，它累计 的 F0 与产品实际累计 F0 差别应该很大，参考价值不大，因而本设备 对这个探头没有进行 F0 值累计。

在三次热穿透测试中，设备参考瓶累计 F0 与验证仪 12 个探头中 最低的 F0 最大差值为 3.24，为了保证药品最终灭菌所获得的 F0 值大 于 12，确保达到过度杀灭的效果，在商业生产中每一批（与验证批量 及摆放方式一致）100ml 碘克沙醇注射液产品灭菌后应该检查设备参考 瓶最低 F0，要求设备参考瓶最低 F0 不小于 15.24。根据 3 次热穿透测 试设备参考瓶 F0 远大于 15.24 这个情况，为了在商业生产中更容易操 作并且增加可靠性，将设备参考瓶最低 F0 要求为不小于 16。 3）、修订了碘克沙醇注射液（100ml:65.2g）工艺规程（MF-2 023 003C）、

批生产记录(BPR-2 023 003B/PB)以及 PO-2 101 007C《灭菌岗位的标准 操作规程》，根据灭菌柜验证报告明确了设备参考瓶的最低 F0 值≥16 的要求，并已对岗位操作人员进行了培训，考核合格。

SBM 灭菌柜性能确认整改方案、报告见附件 8-1； 碘克沙醇注射液（100ml:65.2g）工艺规程（MF-2 023 003C）摘要见附

件 8-2

碘克沙醇注射液（100ml:65.2g）批生产记录(BPR-2 023 003B/PB)摘要

见附件 8-3

PO-2 101 007C《灭菌岗位的标准操作规程》摘要见附件 8-4

工艺规程、批记录及文件培训记录见附件 8-5

9、 偏差处理文件和变更控制管理文件中没有明确规定偏差（变更） 类别方式。（155）

1）、按文件规定程序修订了 QS-003A《变更控制》。修订前的 QS-003A

《变更控制》已定义不同的变更级别并例举实例进行了说明。修订后 的 QS-003B《变更控制》依据变更对产品质量的影响程度分为重大变 更、一般变更和微小变更三个级别，并重新进行了定义和举例说明， 同时在文件中规定变更级别由 QA 决定；

2）、修订了 QS-004A《偏差管理》。修订后的 QS-004B《偏差管理》将 非计划偏差分为严重偏差、重要偏差、微小偏差，并对各类偏差进行 了定义和举例，规定偏差分类由 QA 和质量经理进行确认。 3）、已对员工进行了变更后文件的培训，经考核合格。

QS-003B《变更控制》摘要见附件 9-1

QS-004B《偏差管理》摘要见附件 9-2

修订文件培训记录见附件 9-3

10、使用的进口药用溴化丁基胶塞质量标准没有参考进口检验标准

（JBB-0020-2004）综合制定。（165）

1)、将药用溴化丁基胶塞内控质量标准与进口检验标准

（JBB-0020-2004）进行对比，对比结果显示：仅颜色、紫外吸收及硫 化物项略有不同。 2）对比欧盟药典胶塞质量标准、美国药典胶塞质量标准、药用溴化丁 基胶塞进口检验标准（JBB-0020-2004）和进口胶塞内控质量标准，并 结合企业实际需求修订了进口胶塞质量标准，主要修订内容为颜色、 紫外吸收度、硫化物项目。同时修订了进口胶塞的检验操作规程和检 验原始记录。对相关人员进行了培训，经考核合格。

进口药用溴化丁基胶塞质量标准与内控标准对比见附件 10-1

修订后进口药用溴化丁基胶塞检验操作规程见附件 10-1

修订进口药用溴化丁基胶塞检验操作规程培训记录见附件 10-2

11、洁净区（C 级)内辅料配料桶和清洁工具无状态标识（192）。

1）、已对岗位员工进行了 PO-02 101 010A《配制岗位容器具清洗操作 规程》的培训，要求员工在设备清洁完成后立即填写状态标识卡。相 关员工已经培训考核合格。

2）、QA 在清场时对设备清洁进行确认，同时检查状态标识。 见附件 11-1：车间容器具及清洁工具状态标志自查情况

见附件 11-2：状态标志图片

见附件 11-3：《配制岗位容器具清洗操作规程》培训 12、关键岗位人员（如灭菌和灌装岗位）变更没有按变更控制进行管 理。（240）

1）QS-007D《培训系统规程》(执行日期 2010 年 7 月)要求公司人员上 岗及转岗均按照《培训系统规程》进行管理，所有人员根据拟从事岗

位需求制定相应的培训计划，员工按计划培训考核后，部门管理人员 对其培训效果进行评估，评估合格后方可上岗。 2）修订了《变更控制》，人员变更（上岗、转岗及离岗）均按《变更 控制》进行控制，并根据岗位人员对生产质量管理体系的影响程度对 人员变更进行了分级。已对员工进行了培训，经考核合格。

QS-003B《变更控制》摘要见附件 12-1

培训记录见附件 12-2

13、召回管理规程没有明确召回小组人员和相应人员联系信息。（298）

1）、修订了文件 QS－014B《产品召回程序》。修订后 QS-014C《产品 召回程序》明确了召回小组人员名单和人员联系信息，修订后的文件 可以确保在需要召回时可以直接根据该程序进行召回。

2）、对 QS-014C《产品召回程序》进行了培训，经考核合格。 QS-014C《产品召回程序》摘要见附件 13-1

培训记录见附件 13-2